Действие Call of Duty: Black Ops III происходит в 2065 году, когда грань между человеком и машиной почти стерлась, а особенности военной тактики определяют технологии.
Сюжетный режим игры рассчитан на четырех игроков. Его уровни спроектированы таким образом, что игроки могут рассредотачиваться по карте и выбирать разные подходы к своим целям — Black Ops 3 не будет «рельсовой». Каждый игрок может создать уникального бойца (в том числе и женского пола) со своим оружием, экипировкой и специальными навыками. Подопечного персонажа можно прокачивать.